7. 미래의 치료

(1) 항사이토카인 제제

인터루킨-23만을 선택적으로 억제하는 경우 안전성을 향상시킬 수 있어 크론병과 마찬가지로 브라지쿠맙(brazikumab), 리잔키주맙 (risankizumab), 구셀쿠맙(guselkumab), 미리키주맙(mirikizumab)에 대 한 3상 임상 연구가 진행되고 있다.

(2) 줄기세포

줄기세포 치료는 누공성 크론병 치료에 활발하게 사용되고 있지만, 궤양성 대장염에서도 환자에게 줄기세포인 멀티스템(MultiStem)을 정맥으로 투여하는 2상 연구가 진행되고 있다.

(3) 점막 방어물질

짧은사슬지방산(short chain fatty acid)은 대장 점막의 항상성을 유지 하고 혈류를 개선하고 점액 분비를 향상시키는 효과가 있다. L-카르니 틴(L-Carnitine)은 짧은사슬지방산의 대사에 중요한 역할을 하며 대장 점막에서 프로피오닐-L-카르니틴(propionyl-L-carnitine, PLC) 상태로 존재한다. 하지만, 궤양성 대장염 환자에게 PLC를 투여한 2상 임상 연구에 서 의미있는 효과를 보이는데 실패하였다. 장점막의 항상성을 개선시킬 수 있다는 이론적 인 배경이 있어 PLC처럼 같은 장내 짧은사슬지방산을 증가시킬 수 있는 다양한 보조제에 대한 연구는 지속적으로 수행되고 있다.

알칼라인 포스파타제(alkaline phosphatase)는 장세포의 솔가장자리(brush border)에 풍부하게 존재하는 효소로 염증 물질을 탈인산화 (dephosphorylation)시켜 점막면역에 기여한다. 치료에 반응하지 않는 궤양성 대장염 환자에게 알칼라인 포스파타제를 십이지장에 7일간 주입하였을 때 질병 활성도가 감소되고 C-반응단백질, 대변 칼프로텍틴이 감소되었다. 재조합 알칼라인 포스파타제는 현재 패혈증으로 인 한 급성신손상에 치료제로 사용 가능한지를 평가하는 2상 임상 연구 가 진행중이다.

(4) 야누스 인산화효소(janus kinase, JAK) 억제제

JAK1과 JAK3를 포함한 대부분의 JAK을 억제하는 토파시티닙이 궤 양성 대장염 치료제로 이미 임상에서 사용되고 있다. 하지만 pan-JAK 억제제는 대상포진과 색전증과 같은 안전성 문제가 대두되고 있다. 따라서, 선택적으로 JAK 경로를 억제하는 필고티닙(filgotinib)과 우파다 시티닙(upadacitinib)을 중등도·중증 궤양성 대장염 환자 치료에 적용하 기 위한 3상 연구가 진행되었고 유럽과 미국에서 사용 승인 받았다.

(5) 부착인자 억제제

장 선택적인 α4β7 인테그린에 대한 단일 클론 항체인 베돌리주맙 (vedolizumab)은 궤양성 대장염 치료에 이미 사용되고 있다. 에트롤리주맙 (etrolizumab)은 β7에 대한 단일클론항체로 2상 임상시험에서 궤양성 대장염 환자의 관해 유도와 유지에 효과적이었다. 현재 3상 임상 시험 이 진행되고 있다.

림프절에서 림프구가 이동하는 것을 조절하는 스핑고신 1-인산 수용체 조절자(S1PR modulator: sphingosine 1-phosphate receptor modulators)를 조절하는 약제 오자니모드(ozanimod)는 궤양성 대장염 환자에서 3상 임상 시험 후 미국에서 사용 승인을 받았다.

(6) 면역세포 조절

코비톨리모드(Cobitolimod)는 톨유사수용체(Toll-like receptor, TLR) 에 결합하여 작용하는 DNA 기반 면역억제 시퀀스로 IL10같은 항염 증 사이토카인을 분비 유도하여 염증을 조절하고 점막 치유를 촉진한 다. 중등도 중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 수행된 3상 연구에서 코비톨리모드는 0주와 4주에 대장내시경을 통해 직접 주입되었으며 투여 4주 후 평가에서 임상 및 조직학적 관해율 향상이 확인되었다. 경구로 투여하였을 때 동일한 효과를 보이는지 평가하는 3상 연구가 진행되었고 결과가 곧 나올 것으로 기대 된다.

GATA-3는 Th2 면역 세포의 분화, 활성, IL4, IL5, IL13와 같은 염 증유발 사이토카인 생성을 조절하는 역할을 하는 전사 인자이다. 직장에 주입하는 SB012는 DNAzyme 기반 GATA-3 길항제로 전임상 시험에서 T세포의 GATA-3 mRNA 발현을 억제하며, 2상 임상시험이 진행중에 있다.

(7) 분변이식술(Fecal microbiota transplantion, FMT)

궤양성 대장염 환자에서 분변이식은 최근 발표된 4개의 무작위 대조 연구를 종합한 메타분석에서 관해 유도에 효과적이었다. 하지만 아직 공여자, 경로, 방법, 용량, 횟수, 분변의 보관 방법, 분변이식 전 장 정결 여부 등에 대해서 정립되어 있지 않다.

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8. 치료 시자과 모니터링

증상의 호전은 궤양성 대장염 환자의 삶의 질 개선을 위한 중요한 치료 목표다. 혈변의 호전과 배변 횟수 등이 중요한 지표다. 내시경검사는 점막 치유를 확인하고 치료방침을 결정하는 가장 중 요한 검사로 치료 개시 후 3~6개월에 시행한다. 대장의 깊은 안쪽(회 맹부)을 주로 침범하는 크론병과 달리 궤양성 대장염은 직장부터 염증 이 시작되어 근위부로 진행을 보인다. 따라서 궤양성 대장염 환자의 치료 중 점막 치유를 확인하려면 항문으로부터 30~40cm까지 관찰하는 구불결장내시경 검사로 충분하고 대장정결제 복용 후 시행하는 전대 장내시경검사가 늘 필요한 것은 아니다. 아래의 사진은 치료를 통해 직장과 대장의 모든 염증이 호전된 점막 치유 상태를 보여준다.

9. 자연 경과와 예후, 질병 진행

(1) 자연경과 & (2) 대장 근위부로 진행

궤양성 대장염은 대장의 점막 또는 점막하층에 국한된 지속적인 염증이 호전과 악화를 반복하는 만성 염증성 장질환인데, 일반적으로 젊은 성인기에 시작되어 평생을 지속하기 때문에 질환의 악화로 인한 업무 생산성에 미치는 영향이나 삶의 질 저하 및 대장암 발생의 위험 증가 등을 잘 살펴야 한다. 진단 시 직장염 혹은 좌측 대장염이었으나 추적 중 근위부로 진행하는 위험율은 5년, 10년, 20년 그리고 30년째 각각 20.5%, 30.2%, 46.7% 그리고 54.0%로 보고되었다. 대장 근위부로 질병 진행을 예측하는 인자로는 진단 시점에 높은 임상 활성도 점수와 스테로이드 사용 그리고 치료 반응이 좋지 않아 1년에 3회 이상 재발이 있는 경우로 보고되고 있다.

(3) 재발 및 급성악화

궤양성 대장염의 급성 악화 또는 합병증을 일으키는 중증 질환으로 진행할 위험 인자로는 진단 당시 40세 이하 젊은 연령이나 광범위 대장염인 경우, 임상 관해가 이루어졌지만 내시경 관해는 이루어 지지 않은 경우, 깊은 궤양이 존재하는 경우 및 pANCA(perinuclear antineutrophil antibody) 수치가 상승된 경우로 알려져 있다.

질병의 재발과 관련된 인자는 진단 당시 젊은 연령인 경우, 여성 및 높은 교육 수준 및 비흡연자 등이 보고되었고, 진단 당시 중등도 및 중증 활성도를 보이는 경우 재발 위험이 약 2배 증가하는 것으로 보고되고 있다.

(4) 대장절제술

진단 후 1년, 5년, 10년, 그리고 30년 후 누적 수술 위험률은 각각 1.0%, 1.9%, 2.2% 그리고 6.4%였으며 이는 서양의 수술 위험률(10년 누적 수술 위험률 15.6%)과 비교하여 매우 낮은 수치이다. 이러한 차이의 원인은 명확하지 않지만 한국 궤양성 대장염의 예후가 서양과 비교하여 양호할 것으로 이해하고 있다. 질병 침범 범위는, 대장 절제술 위험의 중요한 인자로 10년 대장절제술 누적 위험률이 광범위 대장염 19%, 좌측 대장염 8 % 및 직장염

5 %로 보고되었다. 또한 진단 당시 40세 미만의 젊은 연령, 남성 및 상승된 C-반응단백질(≥20mg/L) 또는 ESR(혈액 염증 수치)일 경우에 대장절제술의 위험이 증가했다.

10. 대장암 방병과 대장암 감시

2014년에 발 표된 연구에 따르면 궤양성 대장염 환자에서 누적 발병률은 진단 10 년 후 1%, 20년 후 3%, 30년 후 7%로 발표되었다. 대장암의 위험은 발병한지 오래될 수록, 염증의 활성도 가 높고, 범위가 넓을수록, 연령이 낮을수록, 어릴 때 발생할 수록, 가 족력이 있을 경우, 원발성 경화성 담관염이 동반될 경우 더 높아진다. 직장에만 국한된 궤양성 직장염 환자의 경우 일반인과 비교하여 대장 암에 걸릴 위험성은 큰 차이가 없다. 따라서 궤양성 직장염 환자의 경우 일반 사람들과 똑같이 대장암 검사를 받으면 된다. 직장 이상을 침 범한 궤양성 대장염의 경우 대장암의 고위험군이므로 감시 프로그램 이 필요하다.

11. 합병증과 상황별 대처법

(1) 급성 전격성 궤양성 대장염

급성 전격성 궤양성 대장염은 말 그대로 매우 심한 궤양성 대장염 이 갑자기 발생한 경우다. 급성 전격성 궤양성 대장염은 처음 증상으 로 나타날 수도 있고, 치료 중에도 발생할 수 있다. 혈변 및 설사가 심 해지고, 복통, 전신 쇠약, 식욕 부진, 체중감소, 발열 등의 증상과 입이 마르는 등 탈수 증상이 갑자기 생기면 전격성 대장염을 의심해 볼 수 있다. 급성 전격성 대장염은 즉각적인 진단과 치료가 필요하므로 지 체하지 말고 응급실로 내원하는 것이 필요하다.

 

(2) 독성 거대결장 

궤양성 대장염이 심해져서 대장의 직경이 6cm 이상으로 크게 늘어 난 경우이며, 응급수술이 필요할 수 있다. 갑자기 배변횟수가 줄어들 고 복부가 풍선처럼 불러오면서 복통이 심해지면 독성 거대결장을 의 심해봐야 한다. 따라서 이러한 증상이 생기면 응급실로 내원하여 적절한 치료를 받아야 한다.

 

 

(3) 장 천공

궤양성 대장염의 경우도 염증이 심하면 대장에 천공이 생길 수 있 다. 갑작스러운 심한 복통과 발열이 동반된다면, 진단을 위해 가능한 한 빨리 응급실을 방문해야 하며, 장 천공이 맞다면 수술적인 치료가 필요하다.

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12. 동반될 수 있는 감염성 장질환

궤양성 대장염 환자에서 감염성 장질환 [거대세포바이러스, Clostridioides difficile(클로스트리디오이데스 디 피실)]이 동반될 수 있는데 증상만으로는 기존의 궤양성 대장염의 악 화와 구분하기 어려우며 적절한 검사와 치료가 시행되어야 한다.

거대세포바이러스 장염은 대장 조직에서 거대세포바이러스를 증폭(Polymerase Chain Reaction, PCR 검 사)시키거나 특수한 염색(면역조직화학염색)을 해서 거대세포바이러 스를 확인하면 활동성 거대세포바이러스 장염을 진단할 수 있다. 거대세포바이러스 장염에 대한 일차 항바이러스 치료는 하루 2회, 14~21일 주사치료를 권고하고 있다. 항바이러스 치료제의 부작용 으로 백혈구 감소, 혈소판 감소, 발진, 저혈압, 오심, 구토, 두통 등이 발 생할 수 있다. 외래에서 치료해야 하는 상황에서는 경구제 치료를 고 려할 수 있지만 대개 입원 치료가 필요한 경우가 많다.

C. difficile 감염은 대변검체에서 독소를 확인하여 진단 가능하며, 대장내시경 시행 시 전형적인 백색의 위막이 보이는 경우 진단 할 수 있다. 위막성대장염의 치료는 항생제가 대표적인 치료 약제로 보통 반코마이신이 1차 약제로 쓰인다.

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13. 회장낭염

궤양성 대장염 환자에서 시행되는 전대 장직장절제술과 회장낭 형성술은 수술 후 이전에 비해 정상적인 생활 을 가능케 하는 등 여러 장점이 있지만, 회장낭에도 염증이 발생할 수 있다. 회장낭 점막의 염증이 발생하는 경우를 회장낭염이라고 부르며, 수술 후 약 15~50%에서 발생할 수 있다고 알려져 있다. 주된 증상은 변 횟수의 증가, 변실금, 배변 긴급감, 복통 등의 소견을 보이며, 드물게 발열, 혈변 등이 나타날 수 있다. 진단을 위해서는 구불 결장 내시경으로 회장 점막을 관찰해야 하며, 아울러 대변 검사를 통 해 다른 원인이 될 수 있는 세균 감염 등을 배제하여야 한다. 회장낭염의 치료에는 주로 경구 항생제가 사용되며, 대개의 경우 경구 항생제를 2주 정도 사용하면 호전된다.